纽时：2023年诺贝尔生理和医学奖获得者Katalin Kariko卡里科博士鲜为人知的事情

她在匈牙利长大，是一个屠夫的女儿。她决定要成为一名科学家，尽管她从未见过科学家。她在 20 多岁时移居美国，但几十年来一直没有找到一个固定的职位，而是在学术界的边缘徘徊。

现在，66 岁的卡塔林-卡里科（Katalin Kariko）被同事们称为卡蒂（Kati），她已成为科维-19 疫苗研发领域的英雄之一。她和她的亲密合作者、宾夕法尼亚大学的德鲁-魏斯曼（Drew Weissman）博士的工作为辉瑞生物技术公司（Pfizer-BioNTech）和莫德纳公司（Moderna）成功研制疫苗奠定了基础。

本周一，他们因其研究共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。

在她的整个职业生涯中，卡里科博士一直专注于研究信使核糖核酸（或 mRNA）--一种将 DNA 指令传递给每个细胞的蛋白质制造机器的基因脚本。她坚信 mRNA 可以用来指导细胞制造自己的药物，包括疫苗。

但多年来，她在宾夕法尼亚大学的职业生涯一直很脆弱。她辗转于各个实验室之间，依靠一位又一位资深科学家的收留。她的年薪从未超过 6 万美元。

从各方面来看，卡里科博士的工作紧张而专注，她为 "工作台 "而活--实验室里她工作的地方。她不在乎名利。"她在最近的一次采访中耸耸肩说："工作台就在那里，科学就在那里。"谁在乎呢？

美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼-福奇博士了解卡里科博士的工作。"他说："从积极的意义上说，她对信使 RNA 的概念有点着迷。

Kariko 博士在学术界为生存而挣扎的经历对科学家们来说再熟悉不过了。她需要资助来追求那些看似天马行空的想法。但她并没有得到这些资助，即使更平凡的研究也得到了回报。

"曾与 Kariko 博士共事的神经外科医生 David Langer 博士说："当你的想法与星室的传统智慧背道而驰时，你就很难突围而出。

卡里科博士关于 mRNA 的想法绝对是非正统的。但这些想法似乎越来越有先见之明。

"福奇博士在谈到 mRNA 研究时说："这将是一场变革。"它已经改变了 Covid-19，也改变了其他疫苗。流感、疟疾。流感、疟疾"。

我感觉自己是上帝

对于卡里科博士来说，每天大部分时间都在实验室里度过。"她的丈夫贝拉-弗朗西亚（Bela Francia）是一家公寓大楼的经理，当她在晚上和周末赶回办公室时，他常对她说："你不是去工作，而是去找乐子。他曾计算过，她无休止的工作意味着她每小时能挣大约一美元。

对许多科学家来说，有了新发现之后就会制定赚钱计划，成立公司，申请专利。但对卡里科博士来说却不是这样。"兰格博士说："这对凯特来说是最遥远的事情。

她在匈牙利小镇基苏伊沙拉斯（Kisujszallas）长大。她在塞格德大学获得博士学位，并在该校生物研究中心担任博士后研究员。

1985 年，当大学的研究项目资金耗尽时，卡里科博士、她的丈夫和两岁的女儿苏珊来到费城，在坦普尔大学担任博士后。因为匈牙利政府只允许他们带 100 美元出境，所以她和丈夫在苏珊的泰迪熊上缝了 900 英镑（约合现在的 1246 美元）。(苏珊长大后成为两届奥运会赛艇金牌得主）。

卡里科博士刚开始工作时，mRNA 领域还处于起步阶段。即使是最基本的任务也很困难，甚至是不可能完成的。如何在实验室中制造 RNA 分子？如何将 mRNA 植入人体细胞？1989 年，她在当时宾夕法尼亚大学的心脏病学家埃利奥特-巴纳森博士（Dr. Elliot Barnathan）那里找到了一份工作。这是一个低级职位，研究助理教授，从未想过要获得长期终身职位。她本应得到资助金的支持，但没有一笔资助金。

她和巴纳森博士计划将 mRNA 植入细胞，诱导细胞制造新的蛋白质。在首批实验中，他们希望利用这一策略指导细胞制造一种名为尿激酶受体的蛋白质。如果实验成功，他们将用一种放射性分子来检测新蛋白质，这种分子将被吸引到受体上。

"大多数人都嘲笑我们，"巴纳森博士说。

在一个决定命运的日子里，两位科学家在长廊尽头一个狭窄房间里的点阵打印机前徘徊。打印机上安装了跟踪放射性分子所需的伽马计数器。它开始喷出数据。

他们的探测器发现了细胞产生的新蛋白质，而这些细胞本不应该产生这些蛋白质--这表明 mRNA 可以用来指导任何细胞随意制造任何蛋白质。

"卡里科博士回忆说："我感觉自己就像神一样。

图片1985 年，卡里科博士和她的家人。

她和巴纳森博士的想法火花四溅。也许他们可以利用 mRNA 改善心脏搭桥手术的血管。也许他们甚至可以用这种方法延长人体细胞的寿命。

不过，巴纳森博士很快就离开了大学，接受了一家生物技术公司的职位，卡里科博士则失去了实验室和经济支持。只有找到其他实验室接收她，她才能留在宾夕法尼亚大学。"他们以为我会辞职，"她说。

兰格博士说，大学对低水平博士的支持时间有限："如果他们得不到资助，就会让他们离开。卡里科博士 "并不是一个出色的基金撰写人"，他说，当时 "mRNA更像是一个想法"。

但兰格博士在当住院医生时就认识了卡里克博士，当时他曾在巴纳森博士的实验室工作过。朗格博士敦促神经外科主任给卡里科博士的研究一个机会。"他救了我，"她说。

朗格博士认为，是卡里科博士救了他--让他摆脱了那种让许多科学家万劫不复的想法。

在与卡里科博士的合作中，他认识到真正理解科学的关键之一是设计实验，让实验总能告诉你一些东西，即使是你不想听到的东西。他了解到，关键的数据往往来自对照组--实验的一部分，涉及一种用于比较的假物质。

"兰格博士说："科学家在研究数据时，往往会试图验证自己的想法。"最好的科学家会努力证明自己是错的。凯特的天才在于她愿意接受失败并不断尝试，而且她有能力回答人们不够聪明提出的问题。

兰格博士希望利用mRNA治疗脑部手术后出现血栓的病人，这种血栓往往会导致中风。他的想法是让血管中的细胞制造一氧化氮，这种物质能扩张血管，但半衰期只有几毫秒。医生不能直接给病人注射这种物质。

他和 Kariko 博士在用于研究中风的孤立血管上尝试了他们的 mRNA。结果失败了。他们在纽约州水牛城的雪地里跋涉，在实验室里用容易中风的兔子进行试验。再次失败。

后来，朗格博士离开了大学，系主任也说他要离开。卡里科博士再次失去了实验室和研究经费。

一次在复印机旁的会面改变了这一切。魏斯曼博士正好路过，她和他攀谈起来。"我说，'我是一名 RNA 科学家--我可以用 mRNA 制造任何东西'，"卡里科博士回忆道。

魏斯曼博士告诉她，他想制造一种预防甲型肝炎的疫苗。"我说，'是的，是的，我能做到'，"卡里科博士说。

尽管她夸下海口，但她对 mRNA 的研究却停滞不前。她可以制造 mRNA 分子，指示培养皿中的细胞制造她所选择的蛋白质。但这种 mRNA 在活的小鼠体内不起作用。

"没有人知道为什么，"魏斯曼博士说。"我们只知道小鼠生病了。它们的皮毛蓬乱，蜷缩起来，停止进食，停止奔跑"。

原来，免疫系统通过检测微生物的 mRNA 来识别入侵的微生物，并以炎症作为反应。在免疫系统看来，科学家注射的 mRNA 就像是病原体入侵。

但是，这个答案也带来了另一个难题。每个人体内的每个细胞都会制造 mRNA，而免疫系统却视而不见。"为什么我制造的 mRNA 与众不同？"卡里科博士想知道。

实验中的一个对照组终于提供了线索。卡里科博士和魏斯曼博士注意到，他们的 mRNA 引起了免疫过度反应。但对照分子，即人体内的另一种形式的 RNA--所谓的转移 RNA 或 tRNA--却没有。

tRNA 中的一种名为假尿苷的分子使它能够躲避免疫反应。事实证明，天然存在的人类 mRNA 也含有这种分子。

将这种分子添加到卡里科博士和魏斯曼博士制造的 mRNA 中，就能起到同样的作用，而且还能使 mRNA 变得更加强大，在每个细胞中指导合成的蛋白质数量是原来的 10 倍。

在 mRNA 中添加假尿苷可以保护它不受人体免疫系统的影响，这是一项基础科学发现，具有广泛而令人兴奋的应用前景。这意味着可以利用 mRNA 改变细胞的功能，而不会引起免疫系统的攻击。

"魏斯曼博士说："我们都开始申请资助。"我们没有得到大部分资助。人们对mRNA不感兴趣。审查基金的人说，mRNA 不会是一种好的疗法，所以别费心了'。

领先的科学杂志拒绝了他们的工作。当研究成果最终发表在《免疫》杂志上时，却很少有人关注。

魏斯曼博士和卡里科博士随后证明，他们可以诱导动物--猴子--制造出他们选择的蛋白质。在这种情况下，他们给猴子注射了促红细胞生成素的 mRNA，这是一种能刺激人体制造红细胞的蛋白质。动物的红细胞数量猛增。

科学家们认为，同样的方法可以用来促使人体制造任何蛋白质药物，如胰岛素、其他激素或一些新型糖尿病药物。最重要的是，mRNA 还可以用来制造不同于以往的疫苗。

医生可以注射 mRNA，指示细胞短暂制造病毒的那一部分，而不是将病毒的一部分注射到体内。

"我们与制药公司和风险投资者进行了交谈。没有人在乎，"魏斯曼博士说。"我们大喊大叫，但没人愿意听。

不过，最终有两家生物技术公司注意到了这项工作：美国的 Moderna 和德国的 BioNTech。辉瑞公司与 BioNTech 合作，现在这两家公司为魏斯曼博士的实验室提供资助。

哦，它有用

很快，一种 mRNA 流感疫苗的临床试验就开始了，人们还在努力研制针对巨细胞病毒和寨卡病毒等的新型疫苗。随后又出现了冠状病毒。

研究人员 20 年前就已知道，冠状病毒的关键特征是其表面的尖峰蛋白，它能让病毒将自身注入人体细胞。它是 mRNA 疫苗的致命目标。

2020 年 1 月，中国科学家公布了肆虐武汉的冠状病毒的基因序列，各地研究人员随即投入工作。BioNTech 公司在数小时内就设计出了 mRNA 疫苗；Moderna 公司在两天内就设计出了疫苗。

这两种疫苗的设计理念都是将 mRNA 导入人体，短暂指示人体细胞产生冠状病毒的尖峰蛋白。免疫系统会看到这种蛋白质，将其识别为外来物，并学会在冠状病毒出现在体内时对其进行攻击。

不过，疫苗需要一个脂质气泡来包裹 mRNA，并将其运送到要进入的细胞中。在不列颠哥伦比亚大学的皮特-库利斯（Pieter Cullis）等多位科学家 25 年工作的基础上，这种载体很快诞生了。

科学家们还需要从中国研究人员提供的大量基因数据中分离出病毒的尖峰蛋白。美国国立卫生研究院的巴尼-格雷厄姆（Barney Graham）博士和德克萨斯大学奥斯汀分校的杰森-麦克莱伦（Jason McClellan）很快就解决了这个问题。

对快速设计的疫苗进行测试需要公司和美国国立卫生研究院付出巨大的努力。但卡里科博士毫不怀疑。

11 月 8 日，辉瑞公司与生物技术公司合作研究的第一批结果出炉，显示 mRNA 疫苗对新病毒具有强大的免疫力。卡里科医生转向她的丈夫。"她说："哦，它起作用了。"我也这么认为。

为了庆祝，她吃了一整盒 Goobers 巧克力花生。就她一个人

魏斯曼博士和家人一起庆祝，从一家意大利餐厅叫了外卖晚餐，"还喝了酒"，他说。在内心深处，他感到非常震惊。

"魏斯曼博士说："我的梦想一直是在实验室里开发出一些能够帮助人类的东西。"我实现了我的人生梦想。

12 月 18 日，卡里科博士和魏斯曼博士在宾夕法尼亚大学接种了疫苗。他们的接种过程变成了一场新闻发布会，随着摄像机的闪烁，她开始感到异常的不知所措。

一位高级管理人员告诉卷起袖子打针的医生和护士们，研究疫苗的科学家们也在场，他们都鼓起掌来。卡里科医生哭了。

朗格博士说，对于科学家和世界来说，事情的发展本可以截然不同。"他说："可能有很多人像她一样失败了。