少摄入卡路里可延缓衰老——现有的各种药物也有类似的功效

经济学人：

1991 年，八名志愿者将自己封闭在亚利桑那州图森附近沙漠中的一个巨大温室中。他们参加了一项实验，目的是探索精心挑选的植物和动物能否发展成一个自给自足的生态系统：一个独立于 "生物圈 1"（又称外部世界）的 "生物圈 2"。

就证明宏大的生态学真理而言，"生物圈 2 号 "实验是失败的。作为边缘科学与极端财富相遇时可能发生的情况的例证，这些实验非常吸引人。玻璃杯的两边都发生了激烈的争吵。1994 年，为该设施出钱的石油大亨埃德-巴斯（Ed Bass）赶走了管理团队，将缰绳交给了史蒂夫-班农（Steve Bannon），他后来成为了唐纳德-特朗普（Donald Trump）的重要顾问。与此同时，一些人认为人类衰老科学取得了突破性进展。

加州大学洛杉矶分校（ucla）病理学教授罗伊-沃尔福德（Roy Walford）是八位生物圈学者之一。沃尔福德等人的研究表明，限制动物的饮食可以大大延长它们的寿命。通过实验室方案，线虫、果蝇、啮齿动物和狗的寿命可延长 50%，这些方案给它们的饮食提供了它们所需的所有矿物质、维生素等营养，但热量却比正常饮食少。

生物圈 2 号 "让他得以在无法偷吃零食的人类身上测试这一理论。每天摄入 1,750-2,100 卡路里（7,320-8,790 千焦）热量的生物圈人原本身材苗条，后来都瘦了下来。但八个月后，他们的体重趋于稳定。虽然他们很憔悴，但他们的能量水平仍然很高。血液测试显示，他们的生理反应与那些被限制卡路里摄入量且寿命较长的啮齿类动物相吻合。

一些人以此为由，像沃尔福德一样将卡路里限制纳入生活。但是，这种节食方法远远超出了任何理智的人都可能渴望的限制体重的努力，很难坚持下去。这就引起了人们的兴趣，想方设法在不需要限制热量的情况下获得限制热量的好处。

岔路花园

卡路里是细胞将食物分解为化学成分所获得能量的量度。分解的确切性质以及所有部分的变化都受一系列信号通路的控制，这些信号通路的任务是将细胞所做的事情与生物体所需的能量和可获得的能量相匹配。这些营养信号途径的功能障碍是洛佩斯-奥廷博士及其同事列出的 12 个老化标志之一。

如果说卡路里限制成功的背后有一个普遍真理的话，那就是当能量稀缺时，细胞中的营养信号通路会更加关注正在发生的事情，并使细胞保持更好的状态。如果要在不减少卡路里的情况下使用同样的途径，就必须了解还有哪些线索能产生同样的效果。

如果这些通路都有不同的、明确的功能，那么研究就会更容易进行，也更容易理解。可惜，事实并非如此。通路经常调控不止一种功能，功能经常受不止一种通路的调控，而通路中最远的部分往往模糊不清。更让人难以理解的是，参与通路的蛋白质的名称也令人难以置信。

以 mtorc1 通路为例。这个蛋白复合物之所以被命名为mtorc1，首先是因为一种名为雷帕霉素的免疫抑制剂对它有很强的抑制作用：因此被称为 "雷帕霉素复合物1的机制靶标"。然而，这并没有提供真正的线索，事实上，mtorc1 所处的信号通路是一套复杂的控制和反馈系统，旨在调节新陈代谢，以应对营养物质的可用性（例如，提供能量的葡萄糖和制造蛋白质的氨基酸）和使用营养物质的障碍（例如，低氧水平）。

这种调节能力的范围很广；它影响细胞分解受损内部结构的速度（"自噬"）、细胞蛋白质含量的平衡（"蛋白稳态"）以及线粒体的繁殖，线粒体是负责将细胞获得的热量转化为蛋白质可以利用的能量形式的部件。自噬、蛋白稳态和线粒体繁殖是衰老的 12 个特征中的另外三个。岁月的说唱

更重要的是，雷帕霉素（mtorc1 的名字就来源于它的作用）虽然抑制了实验动物的免疫反应，但却延长了它们的寿命。这使得一些长寿爱好者开始寻找雷帕霉素的标签外处方。但它的副作用，包括贫血和对胰岛素不敏感，使得雷帕霉素不适合广泛使用。因此，人们开始寻找 "雷帕霉素"，这种药物既能提供经调整的 mtorc1 通路的益处，又不会产生如此多的代价。

卡路里限制研究发现，另一种有前景的途径是以一种名为 ampk（别问）的蛋白质命名的。它能调节线粒体中产生的一种小型载能分子--atp的生成。当atp水平下降时，ampk途径会增加细胞对胰岛素的敏感性。

二甲双胍是一种用于治疗2型糖尿病的药物，它通过激活ampk通路来实现这一目的。与雷帕霉素一样，它能延长健康小鼠的寿命。它对糖尿病患者也有同样的作用。2014年发表的一项研究表明，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的死亡率有所下降，不仅与未接受该药治疗的患者相比，与未接受该药治疗的健康对照组相比也是如此。

毫不奇怪，二甲双胍也在标签外使用，使用范围可能比雷帕霉素更广。美国老龄化研究联合会是一家非营利性组织，它希望尽快启动一项为期六年、3000 人参加的临床试验，以衡量二甲双胍对 65 至 79 岁人群的作用。以二甲双胍为目标的老龄化（tame）试验将观察二甲双胍是否有助于预防心血管疾病、癌症和认知能力下降；它还将测试二甲双胍降低全因死亡率的假设。

还有一类药物是为治疗糖尿病而开发的，但现在使用得更广泛，那就是 glp-1 受体激动剂。最著名的药物是semaglutide（以Wegovy的名义销售），已在不同地方获得特别许可，可用于没有糖尿病但需要减肥的人。与最终体重相同但未服用此类药物的人相比，他们是否能活得更长，这是一个未决问题。目前还没有公开发表的研究表明这些药物对实验动物的寿命有影响。

牛磺酸是一种氨基酸，被广泛用作膳食补充剂。根据加利福尼亚州诺瓦托巴克老龄化研究所的帕明德-辛格及其同事最近发表的一篇论文，牛磺酸能使小鼠的寿命延长 10%；其中一些似乎是由于营养信号的作用。但牛磺酸对其他四五种衰老标志也有影响。人体内的牛磺酸水平会随着年龄的增长而下降，但在那些活到100岁以上的人体内，牛磺酸水平会保持在较高水平。

一种名为 nad+ 的分子也能提高营养素的敏感性。有些酶--催化化学反应的蛋白质--需要一种额外的小分子才能发挥作用。300多种酶都需要它的存在，才能为细胞发挥应有的作用。如果给小鼠提供更多的 nad+，它们就能活得更长。

考虑到 nad+ 如此慷慨，我们很难确切知道是它帮助的哪种酶产生了这种效果。但有一种联系看起来特别有趣，那就是与一组名为 sirtuins 的蛋白质的联系。

红酒人生

二十年前，现任哈佛大学老龄化生物学研究中心联合主任的戴维-辛克莱尔（David Sinclair）发现，刺激它们的产生可以延长各种实验动物的寿命，从而使 Sirtuins 开始崭露头角。其中一种刺激方式是限制卡路里摄入量。但辛克莱尔博士发现了一种化学替代品：白藜芦醇，这是一种在红葡萄皮等处发现的分子。

辛克莱尔博士并不讳言自己的发现，他的发现引起了很大反响。他成立了一家名为 Sirtris 的公司，生产适合人体的白藜芦醇衍生物。这项工作并没有取得多大成果。2013年，Sirtris公司被葛兰素史克公司收购，不再作为一个独立实体存在。

这似乎是一个值得警惕的故事。但这也可以看作是希望的理由。Sirtuins之所以受到广泛关注，是因为一段时间以来一直没有类似可信的长寿说法。它们的故事勾勒出了研究此类问题的蓝图：一种机制看起来很有趣，一种分子似乎很有希望，研究得以开展，结论得以得出。现在，更多的机制和药物都在以同样的方式接受审查。有些怀疑是有道理的。但是，我们没有理由因为目前研究的几种机制和药物没有取得成果，就认为它们都不会取得成果。